老年乳腺癌患者的治療

美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）老年腫瘤指南中老年患者是指 65 歲以上的腫瘤患者。根據美國監(jiān)測、流行病學與zui終結果（SEER）數據庫結果顯示：在美國乳腺癌發(fā)病人群中，65 歲以上老年患者占到近 50%，70 歲以上占 47%。我國乳腺癌發(fā)病年齡具有年輕化特點，老年患者所占比例達不到一半，但由于我國人口基數大，老年乳腺癌患者仍是一個很大群體，不能忽視。現將老年乳腺癌患者的特點及近年各種治療的研究進展作一綜述。

1 老年乳腺癌患者的特點

1.1 老年乳腺癌患者的生物學特性

臨床發(fā)現雖然老年乳腺癌患者發(fā)病時臨床分期較高，但疾病的惡性度并不高。多個大型的數據庫資料證實，相對于年輕患者，老年乳腺癌患者有較好生物學特性：激素受體陽性率高（＞70%），Her-2 陽性率低，增殖速度慢，多倍體核型少，p53 突變率低。當然也有 20%～30% 患者具有較差生物學特性。

1.2 老年患者的生理特點

隨年齡增長，人體全身各個器官生理儲備下降，功能減退，這無疑會影響藥物的藥代動力學和藥效動力學，使患者對藥物耐受性降低。同時，年齡越大全身各種合并的疾病越多。統(tǒng)計發(fā)現，在骨關節(jié)炎、高血壓、心腦血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、白內障、肺氣腫、消化系統(tǒng)疾病 7 種年齡相關性的疾病中，65～74 歲年齡組平均每人合并有 3 種疾病，75～84 歲年齡組平均每人合并有 4 種疾病，85 歲以上年齡組平均每人合并有 5 種疾病。且合并有 3 種以上疾病，其非癌癥所致死亡率是沒有合并疾病患者的 20 倍。

2 老年乳腺癌患者的評估

老年患者的生理特點決定其生存期有限，各種合并疾病較多，非腫瘤因素所致的死亡率增高，所以在治療時必須仔細評估患者風險獲益比。同時也要看到老年人的年齡相關性改變的個體化差異很大，決定治療方案時，個體化詳盡評估十分必要。

到目前為止，上尚無標準的老年腫瘤患者的綜合評估工具。對老年腫瘤患者的一般情況都是用美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）或 Kamofsky 活動狀態(tài)（KPS）評分進行簡單評估。這顯然不能準確反映老年人生理病理狀況。Pal 等回顧了近些年老年病學的研究進展，指出目前被普遍接受、被多個指南推薦的老年患者健康狀態(tài)評估標準是綜合性老年患者評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）。CGA 評估方式除了傳統(tǒng)上醫(yī)學針對疾病方面的評估外，還包括了心智、情感、功能、社會、經濟、環(huán)境等潛在影響治療效果的各方面，內容包括體能狀態(tài)、合并疾病（數目、嚴重程度）、社會經濟狀況、老年綜合征、營養(yǎng)狀況、復合用藥情況（用藥數量、藥物相互作用）六方面，對預期生命期限，確定患者脆弱程度和估計治療承受能力，以及發(fā)現未被注意到的健康問題均很有幫助。通過 CGA 評估可簡單的將老年腫瘤患者分為三類：（1）功能自主型，可耐受同年輕人一樣的標準治療；（2）功能部分受損型，治療方案需要給與個體化調整，同時加強支持治療；（3）脆弱型，僅適合姑息性治療。

3 老年乳腺癌患者的治療

老年患者很少納入正規(guī)的臨床試驗，原因主要有兩個：試驗設計者擔心老年人不能耐受或生存獲益少；患者或家屬認為治療不佳或不良反應大而主動放棄。這使老年患者具有參考價值的數據很少。老年患者很少得到規(guī)范治療。所有指南、共識對于年齡＞70 歲的乳腺癌患者，均沒有給出治療推薦。僅認為應當考慮合并疾病情況，選擇個體化治療方案。

這些使老年乳腺癌患者治療方案的選擇很具有挑戰(zhàn)性，需要平衡降低復發(fā)風險的獲益與老年人自然壽命及治療可能的毒性等因素，在醫(yī)護人員和患者共同討論下決定治療計劃。

3.1 手術治療

老年乳腺癌患者手術相關的死亡率為 0～0.3%，幾乎和年輕患者一樣，可見年齡并不是手術禁忌。原來觀念認為老年患者不需手術，尤其對壽命有限的老年患者僅行內分泌治療而不手術是的選擇。Hind 等通過 Meta分析證明，對無合并疾病老年患者，手術治療在無病生存（DFS）率和局部控制方面優(yōu)于單用他莫昔芬（TAM），雖然總生存（OS）率沒有顯著差異。除非患者明確表示不愿手術，70 歲以上患者也應給予手術治療。

3.1.1 保乳手術

雖然有數據表明老年人多行全切術，但實際上多數老年人是適合做保乳術的。有研究指出老年人切緣微浸潤相對較少，且保乳術后生活質量較高。

3.1.2 全乳切除

是不愿或不適合做保乳手術（如多發(fā)病灶），或者不愿或不適合做術后放療患者的一個選擇；以及保乳術后復發(fā)、保乳外形效果過差的補救措施。

3.1.3 腋窩淋巴結清掃

對腫瘤在 3cm 以下、臨床沒有腋窩淋巴結受侵犯征象的老年患者，前哨淋巴結活檢術是。目前認為活檢陰性者可省去腋窩淋巴結清掃，而對于活檢陽性者是否就必須傲腋窩清掃仍存在爭議。一般認為，對前哨淋巴結活檢陽性患者應該做腋窩淋巴結清掃，因為其結果可以指導輔助治療。

3.2 放射治療

老年人對放療耐受性良好，年齡也不是放療的禁忌。但 ASCO 會議（2010 年）的專家根據 CALCB9343 研究結果，提出對于 70 歲以上Ⅰ期雌激素受體（ER）陽性患者，保乳術后可僅給予他莫昔芬治療，而不需行放射治療。因為對這型患者，聯(lián)合放療可降低同側乳腺癌復發(fā)率，而腋窩復發(fā)率、第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率、OS率、無進展生存率均末得到明顯改善。至于其他更高分期或 ER 陰性患者，放療對生存率的影響尚無明確數據，有學者仍認為在這些患者保乳術后仍需常規(guī)給予放療。這一方面的研究仍需繼續(xù)。

3.3 內分泌治療

激素受體陽性患者，除了腋窩淋巴結陰性，且腫瘤小于 0.5cm。或腫瘤小于 1.0cm，但具有較好預后因素者外，均應給予內分泌治療。老年乳腺癌患者多為激素受體陽性，是內分泌治療的適宜人群。

關于絕經后激素受體陽性患者的內分泌治療的用藥，目前三大腫瘤治療指南（NCCN 指南、ASCO 指南、St Gallen 共識）意見已經統(tǒng)一，即所有絕經后激素受體陽性、適宜內分泌治療的乳腺癌患者，無論年齡，均應考慮使用芳香化酶抑制劑（AI），因為 AI 可優(yōu)于 TAM 產生更高的 DFS 率。至于是選擇 AI 初始治療或 TAM 治療后序貫 AI 治療，或三種 AI（阿那曲唑、來曲唑和依西美坦）中哪種療效和安全性更好，尚無定論。推薦 AI 治療時間不超過 5 年。TAM 與 AI 有不同的不良反應譜。與 TAM 相比，AI 治療者骨密度丟失、骨折發(fā)生率增高，高血脂、高血壓、嚴重心臟疾病，而 TAM 治療者的子宮頸癌及良性子宮內膜病發(fā)生風險較高，血栓栓塞、潮紅事件發(fā)生率略高。具體治療方案，可依據兩者特定不良反應譜及患者意愿綜合考慮。

3.4 輔助化療

對激素受體陰性、有淋巴結轉移或有一些不良的預后因素的老年患者，需要考慮化療。目前各種指南對于年齡大于 70 歲的患者均沒有給出zui終的化療推薦。因為針對老年人化療的臨床試驗，有學者采用多個臨床試驗的薈萃分析，對老年乳腺癌化療的療效及不良反應進行了評估，提供了一些有用信息。

3.4.1 老年乳腺癌患者化療的療效

早期乳腺癌試驗者共同組（EBCTCG）發(fā)表文獻指出老年人同樣可以從化療中獲益。Muss 等對四個大型臨床試驗的結果做 Meta 分析，通過腋窩淋巴結陽性患者的長期隨訪，發(fā)現無論患者年齡大小，化療都可以提高患者 DFS 和 OS。Giordano 等對 SEER 數據庫中注冊的 65 歲以上非轉移性乳腺癌進行匯總分析，結果發(fā)現：ER 陰性、腋窩淋巴結陽性是化療主要受益人群（HR=0.72；95% CI0.54～0.96），其他類型腫瘤化療的效果不顯著。Elkin 等對 SEER 數據庫中 65 歲以上 ER 陰性患者做回顧性研究，結果表明：化療使各種原因所造成的死亡率降低了 15% 左右。由此可見，65 歲以上適合化療的患者可從化療中受益，且激素受體陰性患者足化療的主要受益人群。

3.4.2 老年乳腺癌患者化療的方案

老年乳腺癌患者化療的*方案尚無定論。因為葸環(huán)類藥物帶來的心臟毒性，所以老年人更傾向使用非蒽環(huán)類方案。CMF 是老年人常用化療方案，然而有試驗證明 CMF 方案與單用 TAM 相比并沒有顯著優(yōu)勢。同時多個試驗結果表明，含蒽環(huán)類的化療方案更為有效，蒽環(huán)聯(lián)合內分泌治療，效果優(yōu)于單用 TAM。

Muss 等建議對于壽命還有 10 年以上及雖用內分泌治療還有高復發(fā)風險的老年患者，可以使用含紫杉醇類藥物但不含蒽環(huán)的方案，如 TC（多西紫杉醇 + 環(huán)磷酰胺）方案。另外劑量密集型化療及單藥序貫化療也值得考慮。

3.4.3 老年乳腺癌患者化療的毒性反應

Muss 等在一回顧性分析中，指出 65 歲以上患者死于治療的比例有所增加，50 歲以下治療相關的死亡率僅0.2%，65 歲以上升高到 1.5% 左右。Pinder 等對老年患者使用含蒽環(huán)類藥物的心臟毒性作了分析，指出 66～70 歲老年患者使用葸環(huán)類藥物造成充血性心臟衰竭發(fā)生率增加（HR=1.26.95%CI1.12～1.42），但 70～80 歲患者不同化療方案對充血性心臟衰竭的發(fā)生率影響不大。Muss 等另一篇回顧性分析，指出老年患者化療后主要是血液系統(tǒng)的毒性有所增加（P＜0.001），非血液系統(tǒng)毒性與年輕人沒有顯著差異。以上均說明老年患者化療時毒性確實有所增加，給予化療時需要謹慎并密切觀察。

以上的臨床資料可以為老年患者的治療提供參考，然而需要注意，這些臨床試驗中人組的老年患者比例很小且經過嚴格篩選，足相對“健康”的老年人，因此還不能代表整體老年人群下結論。具體治療時仍要遵循個體化原則，具體情況具體分析。

3.5 靶向治療

3.5.1 曲妥珠單抗

過表達 Her-2 老年患者要考慮化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，現在認為這會使大多數老年患者受益，除了那些腫瘤很小、激素受體陽性、腋窩淋巴結陰性及預期壽命可能小于 5 年者。曲妥珠單抗隨年齡增加，藥物心臟毒性也更加明顯。Muss 等指出老年患者使用曲妥珠單抗時要注意控制高血壓、糖尿病等疾病，盡量避免同時使用含有蒽環(huán)類的治療方案。

3.5.2 其他靶向藥物

因多數靶向治療藥物現仍處于臨床試驗階段，而 70 歲以上的患者多被排除在試驗之外，所以現在老年患者使用其他靶向藥物的臨床數據幾乎為零。但靶向藥物的毒副作用相對較小，且強調個體化治療，可以推斷今后在老年乳腺癌治療中一定大有發(fā)展前景。

總之，在社會人口老齡化日趨明顯的今天，加大針對老年乳腺癌臨床試驗的投入力度，盡快制定出適合老年乳腺癌治療的指南十分必要。